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研究发现肿瘤血管新生的新分子标记Apj

来 源:科学网
发布时间:2018-10-31
中国科学院生物化学与细胞生物学研究所研究员周斌课题组发现肿瘤血管新生的新分子标记Apj,为肿瘤疾病治疗等提供了一个新的研究靶点。相关成果10月30日发表在《细胞通讯》上。
 
近年来,由于环境污染加剧,人口老龄化,社会生活压力大及个人的不良生活习惯等,现代社会恶性肿瘤的发病率居高不下,如何有效预防与治疗成为医学生物领域亟待解决的难题。
 
“我们的前期工作已证明Apelin高表达于各种损伤模型的新生血管中,但作为它的受体Apj是否特异性靶向新生血管尚未有人阐明。”周斌告诉《中国科学报》记者,根据发现的受体作为模型,从大量化合物中进行特异性筛选可以与其结合的生物活性化合物,最终筛选出药效好、药动学理想的化合物,与传统药物研发过程相比具有特异性高、经济迅速、结果可靠等特点。
 
为此,研究人员采用遗传谱系示踪技术,构建了特异性靶向新生血管内皮细胞受体的工具小鼠Apj-CreER,然后在成体Apj-CreER;Rosa-GFP小鼠体内构建皮下肿瘤移植模型、原位肿瘤移植模型、基因缺陷原位肿瘤模型和化合物诱导原位肿瘤模型,并在特定时间点灌胃他莫昔芬追踪Apj的表达情况。其后,通过一系列的体外实验和利用Apj-CreER;Rosa-GFP;Flk1 fl/fl小鼠灌胃他莫昔芬在Apj阳性的细胞中特异性敲除VEGFR2,发现了Apj在肿瘤新生血管中表达上调主要受到缺氧因子的诱导和VEGF信号通路调控。
 
在建立皮下肿瘤移植模型之后,研究人员利用三种方法:(1)对Apj-CreER;Rosa-GFP/DTA小鼠灌胃他莫昔芬诱导“死亡基因” DTA表达,特异地清除Apj阳性的细胞;(2)构建Apj-DTRGFP-Luc小鼠,利用Luciferase assay在活体情况下更直观地观察Apj在全身的标记情况,并注射DT结合“死亡受体”DTR使其发挥作用清除Apj阳性的细胞;(3)注射Apj受体抑制剂,记录肿瘤生长情况,并在一定时间后收集肿瘤和各器官。
 
实验发现,该方法可以显著抑制肿瘤血管新生和肿瘤恶性增殖,而对其他器官的组织形态和血管几乎无影响。
 
该项工作进一步揭示了肿瘤血管新生和恶性增殖的关系,对寻找肿瘤新生血管的受体靶点及特异性药物具有重要意义。周斌研究员表示,下一步团队将继续寻找和研发特异性靶向肿瘤新生血管的抑制剂,应用于“肿瘤血管正常化”治疗方法中,观察是否可以显著增强抗肿瘤治疗效果。